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【2012 诺贝尔奖特别报导】生理医学奖的启示:诱导多能干细
浏览量:547    点赞:526    发布时间:2020-06-11    点击: 413次

长庚大学生物医学系周成功教授撰文

【2012 诺贝尔奖特别报导】生理医学奖的启示:诱导多能干细

2012年诺贝尔医学奖得主:英国籍的古尔登(John Gurdon)(右)与日本籍的山中伸弥(Shinya Yamanaka)(左)

受精卵是一个奇蹟,它不仅可以从一个细胞发育成由一百多兆个细胞组成的个体。在细胞分裂的过程中,还有另一套精緻的分化程式同时展开:从看似完全相同的胚胎细胞,逐渐分化成皮肤、神经、肌肉等结构、功能各异的细胞,组成特定的器官。是谁在发号施令,指挥这一系列生长、分化程式的进行?是细胞选择性删除那些不相关的基因,让剩下来的基因分决定它分化的命运?还是所有细胞都带着相同的基因资讯,分化过程中,不同细胞会依循环境和内在的指令,开启一组特定的基因,来建构特定分化的细胞?那个理论才对?最简单的验证就是回答分化后的细胞是否真的仍然带有完整的基因资讯?

这个问题其实早在1962年英国科学家约翰戈登 (John Gurdon) 就已经给了肯定的答案。他把小肠上皮细胞的细胞核,注射到无核的青蛙卵里,居然可以发育出完整的青蛙。到1997年,桃丽羊的複製提供了另一个成功例証,说明分化细胞的确保存了完整的基因资讯,在适当的环境中,能扮演全能的受精卵的角色,具有转变成任何其他分化细胞的潜力。接下来的问题是:有没有可能不经过细胞核移植和体内发育,在试管中直接完成这个转化的过程?这个问题的答案,将解决再生医学长期面临的困境,进而开启一个革命性的突破。

再生医学的构想是将病人体细胞的细胞核,注射到无核的卵子,让它发育成胚囊。再从胚囊中分离出胚胎干细胞,大量培养。胚胎干细或可在体外分化,直接注射到病人受损的器官处,让它在体内分化成救援的正常细胞。这个实验操作过程遭逢很多伦理学的挑战,像如何取得大量的卵子?从胚囊分离胚胎干细胞算不算杀生?另外胚胎干细胞注射到病人体内会不会变成癌细胞等等?

第一个把完全分化的体细胞成功地在试管中转化成胚胎干细胞是日本京都大学的山中伸弥, (Shinya Yamanaka) 教授 。山中教授的作法很简单,他先用生物资讯学的方法,比较体细胞与胚胎干细胞基因表现的异同。然后挑选出24个在胚胎干细胞中开启,而在体细胞关闭的基因。然后把这24个基因,一古脑全部送进一个纤维母细胞里。结果发现纤维母细胞居然出现胚胎干细胞的特徵。接下来就用消去法,看看少了那一个基因,就无法完成胚胎干细胞的转化!最后找出Oct3/4、Sox2、Klf4和c-myc 4个基因的组合,纤维母细胞得到这4个基因就能转化成胚胎干细胞。

Oct3/4、Sox2、Klf4和c-myc这4个基因转化体细胞的详细机制还不完全清楚。现在知道,外送的这些基因扮演点火的角色。一旦火点起来之后,就不再需要这些外送的基因了。山中教授把这样产生出来的胚胎干细胞称作诱导多能干细胞 (inducible pluripotent stem cell, 简称iPS) 。 iPS的诞生对未来再生医学或生物技术产业都会有极为深远的影响。戈登与山中教授也因为他们在这个研究领域中开创性的贡献,一起获得2009年的拉斯克奖(Lasker Award) 。过去拉斯克奖的得主中超过一半,后来都得到诺贝尔奖。果不出大家所料,戈登与山中教授昨天被宣布成为2012年诺贝尔生理医学奖得主。


参考资料
1. Lasker Awards and papal portraiture: turning fields upside down. Nature Medicine 15: 1137-1140; 2009.
2. Nuclear reprogramming in eggs. Nature Medicine 15: 1141-1144; 2009. 3, Ekiden to iPS Cells – Nature Medicine 15: 1145-1148; 2009.
3.Ekiden to iPS Cells – Nature Medicine 15: 1145-1148; 2009.

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